紅斑狼瘡模型的臨床前研究
2023-05-10
目前世界上兩種最常用的自發(fā)紅斑狼瘡小鼠模型為MRL / MpJ-Fas lpr / J和NZBWF1 / J。這些模型比其他小鼠品系概括了人類SLE的更多臨床特征，并已廣泛用于臨床前功效研究（Perry等，2011）。
模型差異：
案例一：使用MRL-lpr小鼠進(jìn)行的藥效研究
?8周大的MRL- lpr雌性小鼠
?通過蛋白尿水平評估疾病發(fā)作
?預(yù)防性（在檢測蛋白尿之前）或治療性（在蛋白尿檢測之后）劑量
?在整個(gè)研究過程中測量血尿素氮（BUN）
?收集脾臟和腎臟在研究終點(diǎn)稱重；腎臟進(jìn)行了組織學(xué)處理
?抗dsDNA和總IgG可以通過ELISA進(jìn)行評估
實(shí)驗(yàn)時(shí)間表
在MRL-血液尿素氮（BUN）的增加LPR可以由環(huán)磷酰胺治療來防止
環(huán)磷酰胺提高生存率在MRL- LPR小鼠
蛋白尿在大約10周齡時(shí)增加。CellCept可以減少蛋白尿的增加
腎臟不同區(qū)域的組織病理學(xué)評分顯示環(huán)磷酰胺治療后有所改善
?MRL- lpr小鼠自發(fā)出現(xiàn)類似于人SLE的癥狀，包括器官 功能衰竭（蛋白尿，BUN升高，器官增重和腎臟組織病理學(xué)）和死亡率。
?Cyclophosphamide and CellCept（人類治療方案），在該小鼠模型中顯示出功效。
案例二：雌性NZBWF1 / J小鼠
?在25周齡時(shí)開始每周蛋白尿評分?在26周齡時(shí)開始給藥
?每周兩次測量體重?
在研究中收集器官重量（腎臟，脾臟，淋巴結(jié)）
?整個(gè)研究期間的血液收集和血清化學(xué)（BUN和肌酐）
?抗dsDNA和總IgG可以通過ELISA進(jìn)行評估
蛋白尿的變化作為疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）的量度。經(jīng)研究的小鼠，經(jīng)治療的小鼠在5周內(nèi)顯示出蛋白尿的明顯減少
研究中治療的小鼠維持100％的存活率，而空白對照組在60天時(shí)存活率僅為80％
在治療的小鼠中血清肌酐降低，特別是在治療11周時(shí)，表明腎功能改善
在治療的小鼠中血清肌酐降低，特別是在治療11周時(shí)，表明腎功能改善
案例三：
在Kansal最新研究中，作者利用表達(dá)CD19靶向嵌合抗原受體（CARs）的CD8 + T細(xì)胞來耗盡CD19 + B細(xì)胞（Kansal等，2019）。他們使用這種方法檢查了永久性B細(xì)胞耗竭是否可以導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)性狼瘡的持久緩解。作者在研究中使用了兩種小鼠模型，雌性NZB / W和MRL-lpr，正如作者指出的，它們在SLE研究中是可靠的，但是在潛在的遺傳機(jī)制上卻有所不同
作者指出，靶向CD19的CAR-T治療最令人印象深刻的效果是兩種小鼠模型的壽命增加。注射CAR-T細(xì)胞后，大多數(shù)經(jīng)NMZ / W處理的小鼠存活了一年以上，達(dá)到18個(gè)月大，而12只MRL-lpr小鼠中有8只在治療后也存活了一年，達(dá)到14個(gè)月大。由于未治療的NZB / W和MRL-lpr對照小鼠的平均存活時(shí)間少于200天，并且所有小鼠均在12個(gè)月之前死于疾病，因此這一觀察結(jié)果具有重要意義。由于疾病進(jìn)展，必須對未治療的NZB / W對照小鼠實(shí)施安樂死，因此這一觀察非常重要。該結(jié)果表明，CAR-T治療對兩種狼瘡模型均具有深遠(yuǎn)的影響。作者的其他成果指標(biāo)顯示，在多個(gè)指標(biāo)上都有改進(jìn)，包括減少蛋白尿以及改善腎臟和皮膚病理。綜上所述，這些觀察結(jié)果表明，通過CAR療法消耗的CD19 + B細(xì)胞有效地減少了自身反應(yīng)性B細(xì)胞，并顯著改善了健康和生存率。
（原文轉(zhuǎn)載自https://www.jax.org/jax-mice-and-services/in-vivo-pharmacology/immunology-services/autoimmune-diseases/lupus-studies）
此外如需訂購狼瘡鼠
可聯(lián)系
郵箱：geneandpeace@163.com