糖尿病動物模型概況-01
2023-06-25
糖尿病是一組以胰島素分泌缺陷或胰島素作用不足所致高血糖為特征的代謝紊亂。糖尿病的慢性高血糖狀態(tài)與長期并發(fā)癥顯著相關，即眾多器官的損害，功能障礙和功能衰竭，特別是腎臟，眼，神經，心臟和血管。
目前糖尿病的定義是根據(jù)WHO/ADA標準，即有糖尿病的癥狀加上隨機血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L, 或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0mmol/L,或在口服葡 萄糖耐量試驗中，75無水葡萄糖負荷后2h的血漿 葡萄糖水平≥ 11.1mmol/L
據(jù)評估，全球約4.25億人患有糖尿病，約8.8%的20-79歲成人患有糖尿病。其中中國預計的糖尿病患者超過1億1000萬人（WHO2017年數(shù)據(jù)）
那么尋找合適的治療手段和機制研究離不開精準的動物模型，全球有哪些常用的糖尿病模型呢？糖尿病分型為三種分別是Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿?。?0%）、妊娠糖尿病。
Ⅰ型糖尿病是因胰島β細胞功能衰竭所致，易發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥，如酮酸中毒.
Ⅱ型糖尿病是一組發(fā)病機制僅部分獲知的復雜代謝紊亂。它包括不同程度的β細胞功能降低，周圍組織胰島素抵抗以及肝糖代謝異常。主要病理特征是胰島素分泌障礙和在肝臟，脂肪 組織和骨骼肌中的胰島素抵抗，這些病理生理異常將導致葡萄糖代謝失衡，血糖升高。
不同模型的優(yōu)缺點
Ⅰ型糖尿病動物模型
NOD/ShiLtJ
應用：Ⅰ型糖尿病、高血糖、低胰島素血癥、傷口治愈不良、胰島移植研究
特點：
4-5周出現(xiàn)胰島炎（與人類比較早），胰島周邊出現(xiàn)淋巴細胞，隨后大量白細胞（主要為CD4+及CD8+T細胞）進入整個胰島，最后β細胞功能衰竭，出現(xiàn)糖尿病癥狀；
♀在12周左右胰腺胰島素下降明顯（♂比♀遲幾周），血糖水平上升到大于 250mg/dl；在24-30周90%胰島β細胞被破壞，♀更易發(fā)展為糖尿?。?0%），♂為50%-60%；
NOD小鼠出現(xiàn)典型的糖尿病癥狀（高血糖，糖尿，多渴，多尿），對酮酸中毒抵抗性 強，糖尿病發(fā)病后可存活2-4周，死于脫水而非酮酸中毒；小鼠缺乏溶血補體，聽力嚴重受損；3月齡時已有嚴重的漸進性耳聾；生活環(huán)境、健康狀況和飲食對基因外顯率會產生強烈影響，由于♀癥狀產生較♂早 且發(fā)病率較♂高，因此應用更廣泛；MHC單元型對NOD小鼠感染糖尿病起主要作用；許多種細胞因子中的免疫缺陷和定向突變 已回交到了NOD/ShiLtJ的近交系背景上
C57BL/6-Ins2 Akita/J
應用：
Ⅰ型糖尿病、非肥胖型糖尿病、胰島移植、高血糖、血內胰島素不足
特點：
C57BL/6-Ins2Akita/J非肥胖糖尿病模型，無胰島炎；攜帶人胰島素前體基因，雄性比雌性嚴重；Ins2 Akita雜合子：3-4周多飲，多尿，循序漸進的高胰島素血癥 并最終發(fā)展為高血糖；l谷胱甘肽轉移酶在上皮細胞中表達水平上升；12周產生漸進性視網(wǎng)膜異常。可用于外源胰島素的使用，用于移植實驗
NOD.129S2(B6)-Casp1tm1Sesh Casp4del/LtJ
應用：Ⅰ型糖尿病、研究糖尿病導致的炎癥過程中IL1和IL18細胞因子的模型
注入完全佐劑的剛斷奶的小鼠純合子和用 小劑量鏈脲霉素治療的前期糖尿病年輕♂，行為與對照鼠(野生型、雜合子或NOD/Lt)相似
其他Ⅰ型糖尿病模型
例如HLA molecules , TCRs, CD4, or CD8 人 源化動物模型研究自身免疫及移植
由于不常使用就不在本文贅述。
Ⅱ型糖尿病
BKS.Cg-Dock7m +/+ Leprdb/J(瘦素受體缺乏)
應用：
2型糖尿病、高血糖、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、糖尿病型肥胖
特點：
BKS-db純合子在4周開始發(fā)胖貪食，2周出現(xiàn)胰 島素抵抗及高胰島素血癥，4-8周因β細胞 障礙開始出現(xiàn)高血糖，3-4個月血糖高峰期，壽命為8-10個月
純合突變小鼠貪食、煩躁、干渴且多尿。BKS背景下，疾病很嚴重而導致血糖不受控制的升高和生產胰島β細胞的胰島素嚴重枯竭。外源性胰島素無法控制血糖水平和葡萄糖異生酶活性的升高。
雖然BKS-db雜合子的體重、血糖和血漿胰 島素都正常，代謝效率提高并且能比對照活的更長。
此外：BKS-db與人糖尿病腎病早期癥狀相同，8周出現(xiàn)蛋白尿，16周腎部肥大，腎小球持續(xù) 增大到25周。
B6.BKS(D)-Leprdb/J (瘦素受體缺乏)
應用：
短暫性2型糖尿病、糖尿病型肥胖、高胰島素血癥、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、暫時性高血糖
特點：純合子小鼠在3至4周左右開始發(fā)胖。10-14天血漿胰島素水平開始上升，4至8周血糖水平開始上升?；疾⌒∈筘澥常瑹┰?，口 渴，多尿。B6背景使它們在18至20個月的 壽命中都存在胰島β細胞代償性增生和連 續(xù)的高胰島素血癥。db雜合子體重、血糖和血漿胰島素都正常,代謝效率提高并且能比對照活小鼠的更長。
B6.Cg-Lepob/J(瘦素缺乏)
應用：
短暫性2型糖尿病、糖尿病型肥胖、高胰島素血癥、傷口治愈不良、胰島素抗藥性、暫時性高血糖
特點：
B6背景ob/ob 攝食多，低消耗，4周開始發(fā) 胖,可達到正常野生型對照鼠體重的3倍；3-4周出現(xiàn)高血糖，伴隨攝食多，胰島素抵 抗及肥胖，高血糖暫時性的，14-16周開始減弱；BKS背景ob/ob糖尿病表型嚴重并會致死
給肥胖的純合子注射瘦素能明顯減輕體重，減少食物攝入，增加能量消耗，并且能夠恢復♂生育能力。
C57BL/6J DIO
提供高脂飲食可引發(fā)高脂、高血糖、高胰素
應用：
飲食導致的中度高血糖、飲食導致的高胰島素血癥、飲食導致的糖尿病型肥胖、飲食導致的2型糖尿病
肥胖模型
肥胖往往先于糖尿病幾年、十幾年或二十幾年，重度肥胖者發(fā)生糖尿病比正常體重者將增加10倍，肥胖者50%將會得糖尿病，2/3的Ⅱ型糖尿病誘因為肥胖，但不是所有肥胖都會發(fā)展為糖尿病
B6.129S7-Ldlrtm1Her
應用：脈粥樣硬化、高膽固醇血癥；代謝研究、類脂物質的代謝等，還可飲食誘導肥胖伴糖尿病
特點：Ldlr突變純合小鼠血清膽固醇水平升高到200-400mg/dL，飼喂高脂飼料時，膽固醇可高達2000mg/dL以上。正常小鼠血清膽固醇水平約為80-100mg/dL。Ldlr-/-在正常飲食情況，不會出現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊，需要高膽固醇飼料誘導
B6.129P2-Apoetm1Unc
應用：飲食誘導的非糖尿病型肥胖模型、高脂血癥、腦梗塞、AD
特點：APOE 血漿膽固醇水平明顯上升，且不受年齡及性別影響；3月齡在主動脈附近發(fā)現(xiàn)脂肪紋，隨著月齡增加將出現(xiàn)大量類似動脈粥樣硬化前期的損傷。17月齡時小鼠腦內將出現(xiàn)脂 瘤性纖維瘤，同時還有脂質小球和泡沫細胞。APOE小鼠的學習記憶能力出現(xiàn)障礙這機體造成損害，這種損害會隨年齡增長和脂質減少而增加對應激、學習與記憶受損、突出損傷都有反應
B6.129S4-Itgamtm1
成年型非糖尿病型肥胖
在炎癥過程中，小鼠整合素αM表達缺失，中性粒細胞活化減少；純合小鼠對大腦缺血敏感度降低，對泰素介導的基因表達應答降低
B6;129S-Tnftm1Gkl
非糖尿病型肥胖模型
純合突變小鼠淋巴結和淋巴集結發(fā)育正常，小鼠外觀表型正常。純合突變小鼠無脾B細胞濾泡，不能形成小結樹突細胞。不肥胖的純合突變小鼠，其體重、附睪脂肪重量和體脂比都呈現(xiàn)中等程度下降。28周的突變雄鼠與野生對照鼠相比，胰島素、甘油三酯和瘦素水平更低；用來誘導皮膚瘤的腫瘤壞死因子(TNF)缺失小鼠發(fā)生良性和惡性腫瘤明顯比野生型小鼠少，結果表明TNF在脂質和葡萄糖代謝中有一定作用，但在誘導肥胖模型中并不能完全清除高血糖和血胰島素過高
化學誘導糖尿病動物模型
四氧嘧啶(ALX)
鏈脲佐菌素（STZ）
其他
KK (Kuo Kondo) mouse，2個月出現(xiàn)高胰島素血癥，高血糖，胰島素抵抗，4-5個月最 高
KK/Ay (yellow KK obese) mouse雜合子8周出現(xiàn)嚴重的肥胖，高血糖，高胰島素血癥， 糖耐受
NZO (New Zealand obese) mouse
M16 mouse